臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件存在廣泛差異，一種藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率很難5另一種藥物直接進(jìn)行比較，因此可能無法反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率情況。
治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥
阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)每日一次
四項(xiàng)臨床試驗(yàn)評估了阿侖膦酸鈉治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的安全性，這四項(xiàng)試驗(yàn)共入組了7453名女性，年齡為44-84歲。研究1和研究2在設(shè)計(jì)上一致，都是為期3年的雙盲安慰劑對照的多中心研究(美國和多國; n=994); 研究3為骨折干預(yù)試驗(yàn)(Fracture Intervention Trial,FIT)中為期3年的推體骨折隊(duì)列(n=2027); 研究4為FT研究中為期4年的臨床骨折隊(duì)列(n-4432)。 整體而言，3620名患者接受了安慰劑治療，3432名患者接受了阿侖膦酸鈉治療。這些臨未試驗(yàn)中還招募了之前已有胃腸道疾病的患者和同時(shí)服用非留體抗炎藥物的患者。在研究1和研究2中，所有女性都以碳酸鈣的形式攝入了500mg的元素鈣。在研究3和研究4中，每日膳食鈣攝入低于1000mg的所有女性都額外補(bǔ)充了每8500mg的鈣和250國際單位的維生素D。
在研究1和研究2接 受10mg的阿侖膦酸鈉或安慰劑治療的惠者以及研究3和研究4的所有患者之中，全因死亡率在安慰劑組中為1.8％，在阿侖麟酸鈉組中為1.8％。嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在安慰劑組中為30.7％，在阿侖騰酸鈉組中為30.9％。由于臨床不良事件而終止研究的患者比例在安慰劑組中為9.5％，在阿侖騰酸鈉組中為8.9％。表1顯示了這些研究中發(fā)生于阿侖膦酸鈉或安慰劑組的被研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物有關(guān)且發(fā)生率大于或等于1％的不良反應(yīng)。
罕見皮疹和紅斑。
胃腸道不良反應(yīng)，1名接受阿侖膦酸鈉10mg每日一次的患者有消化性貴瘍和接受胃切除手術(shù)史，且同時(shí)在服用阿司匹林。該患者發(fā)生吻合口潰瘍，并伴有微量的出血，研究者認(rèn)為這與藥物有關(guān)。終止網(wǎng)司匹林和阿侖膦酸鈉后，患者康復(fù)。在研究1和研究2的患者中，49％-54％在基線時(shí)有腸胃疾病史，54％-89％在研究過程中服用了非甾體類抗炎藥物或阿司匹林(見[注意事項(xiàng)])。
實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:在雙盲、多中心、對照研究中，服用阿侖膦酸鈉的患者中分別有約18％和10％出現(xiàn)了輕微且短暫的無癥狀血清鈣和磷的下降，安慰劑組患者血清鈣和磷分別下降了12％和3％。但是，血清鈣下降到低于8.0mg/dL (2 0mM)的發(fā)生率和血清磷降到低于或等于20mg/dL (0 65mM)的發(fā)生率在兩個(gè)治療組中相儀。
阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)每周一次
在為期1年的雙盲多中心研究中，研究者將每周服用70mg阿侖膦酸鈉與每天服用10mg阿侖膦酸鈉進(jìn)行了比較，評估了前者對治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的安全性。阿侖膦酸鈉70mg每周一次與阿侖膦酸鈉10mg每日一次的總體 安全性和耐受性特點(diǎn)相似。被研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的。并且在任意一治療組≥ 1％患者中發(fā)生的不良反應(yīng)列于表2。
上市后經(jīng)驗(yàn)
在阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)和本品被批準(zhǔn)后，已確定了下列不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些反應(yīng)自愿報(bào)告于-一個(gè)無法確定數(shù)量的人群中，所以并不能可靠地估計(jì)發(fā)生頻率,也不能可靠地確定與藥物暴露量之間的因果關(guān)系。
全身反應(yīng):過敏反應(yīng)，包括尊麻疹和血管性水腫。曾經(jīng)報(bào)告服用阿侖膦酸鈉后發(fā)生一過性肌痛、不適和乏力癥狀，罕見發(fā)熱，通常與初始治療相關(guān)。在存在誘因條件時(shí)，會(huì)發(fā)生癥狀性低鈣血癥。外周水腫。
周腸道：食管炎、食管糜爛、食管潰瘍、 食管狹窄或穿孔及口咽潰瘍。曾經(jīng)報(bào)告有胃或十二指腸潰瘍，某些較為嚴(yán)重并伴并發(fā)癥(見[注意事項(xiàng)」及[用法用量]）。
局限性領(lǐng)骨壞死，可能與拔牙和或局部感染愈合延遲有關(guān)見[注意事項(xiàng)])。
肌肉骨骼:骨、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛,偶見嚴(yán)重和/或致殘的情況(B[注意事項(xiàng);關(guān)節(jié)腫脹，股骨干低能量骨折和轉(zhuǎn)子下低能量骨折(見[注意事項(xiàng)])。
神經(jīng)系統(tǒng):頭暈和眩暈。肺部:急性哮喘加重。
皮膚:皮疹(偶伴對光過敏)、搔癢，脫發(fā)。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征和毒性表皮壞死溶解癥。
特殊感覺:眼葡萄膜炎，鞏膜炎或表層鞏膜炎。罕見外耳道膽脂瘤(病灶骨壞死)的報(bào)道。

阿侖膦酸鈉維D3 和其它二膦酸鹽類產(chǎn)品一樣，可能對上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激。在服用阿侖膦酸鈉治療的病中，曾經(jīng)報(bào)道的食管不良事件有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛、偶爾出血、罕有食管狹窄或穿孔的報(bào)告。其中有些病例，因這些病情嚴(yán)重而需要住院治療。因此，醫(yī)生應(yīng)該警惕可能發(fā)生食管反應(yīng)的任何癥狀和體征，應(yīng)指導(dǎo)病人如果出現(xiàn)吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重，停用本品并就醫(yī)。在下列患者中、發(fā)生嚴(yán)重食管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更大；在服用本品后躺臥、和/或不用一滿杯水（175-250ml）送服和/或出現(xiàn)提示食管刺激的癥狀后仍繼續(xù)服藥的病人，發(fā)生嚴(yán)重食管不良事件的危險(xiǎn)性較大。目此，向病人提供詳盡的用藥指導(dǎo)，讓其充分理解是很重要的（見用法用量）。對于那些因智力殘疾而不能遵守用藥指南的患者，應(yīng)在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護(hù)下應(yīng)用本品治療。因?yàn)楸酒穼ι舷勒衬び写碳ぷ饔貌⒂锌赡芗又貪撛诘募膊?，故?yīng)慎用于患有活動(dòng)性上消化道疾病如吞咽困難，食管疾病(包括已知的巴雷特食管)胃炎、十二指腸炎、潰瘍或最近有胃腸道病史（近1年內(nèi)）。曾經(jīng)有上市后報(bào)告表明，使用本品會(huì)發(fā)生胃和十二指腸潰瘍、一些很嚴(yán)重、并伴并發(fā)癥、不過對照臨床試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)這些風(fēng)險(xiǎn)增加。
礦物質(zhì)代謝
阿侖膦酸鈉
在開始本品治療前、必須糾正低鈣血癥（見禁忌）。應(yīng)對其它可影響礦物質(zhì)代謝的疾?。ㄈ缇S生素D缺乏）進(jìn)行有效治療。對于這些患者，在本品治療期間應(yīng)，監(jiān)測血清鈣和低鈣血癥的癥狀。推測可能是因?yàn)榘鲱徕c的增加骨密度的作用，可能會(huì)發(fā)生輕度無癥狀的血清鈣和磷水平下降。
維生素D3
不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用本品治療維生素D缺乏（通常定義為25-羥維生案D水平低于9ng/mL）。維生素D缺乏高風(fēng)險(xiǎn)患者可能需要補(bǔ)充較高劑量的維生素D的補(bǔ)充量（見用法用量）。對于胃腸道吸收不良綜合癥患者、可能需要補(bǔ)充較高劑量維生素并考慮檢測25-羥維生素D水平。
對于與1、25二羥維生素D過度生成相關(guān)的疾病患者中(如白血病、淋巴瘤、肉狀瘤病)補(bǔ)充維生素D3 可能會(huì)加重高鈣血癥和/或高鈣尿。在這些患者中，應(yīng)該監(jiān)測血鈣和尿鈣水平。
肌肉骨骼疼痛
據(jù)上市后經(jīng)驗(yàn)報(bào)告，在使用二膦酸鹽(批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥)的患者中，曾偶爾發(fā)生嚴(yán)重骨、關(guān)節(jié)和/或肌自疼痛（見不良反應(yīng)）。在這些藥物中包括阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）。多數(shù)患者為絕經(jīng)后女性。應(yīng)用藥物后至癥狀發(fā)作的時(shí)間從1天至數(shù)月不等。如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀、應(yīng)停用。多數(shù)患者停藥后癥狀減輕。重新使用同一藥物或其它二膦酸鹽后一些患者可再次出現(xiàn)癥狀。在接受二膦酸鹽長期治療(通常超過三年)的少數(shù)患者中，經(jīng)報(bào)告了股骨轉(zhuǎn)子下及股骨干近端低能量骨折。一些是非創(chuàng)傷性的應(yīng)力性骨折（一些報(bào)告也稱為不全性骨折）。在發(fā)生完全性骨折前數(shù)周至數(shù)月，一些患者發(fā)生了受累區(qū)域的前驅(qū)疼痛，常常伴有應(yīng)力性骨折的影像學(xué)特點(diǎn)。大約三分之一的患者發(fā)生雙側(cè)性骨折，因此對于已發(fā)生過股骨干應(yīng)力性骨折的患者應(yīng)該檢查對側(cè)股骨。類似臨床特征的應(yīng)力性骨折也發(fā)生于未接受二瞵酸鹽治療的患者中。應(yīng)該對懷疑有應(yīng)力性骨折的患者進(jìn)行評怙，包括對已知原因和危險(xiǎn)因素評估（維生素D缺乏、吸收障礙、糖皮質(zhì)激素使用、既往應(yīng)力性骨折、下肢關(guān)節(jié)炎或骨折、過度活動(dòng)或莉量增加、糖尿病、長期酗酒）、并需要接受適當(dāng)?shù)某C正治療。對于發(fā)生了應(yīng)力性骨折的患者，在未評怙確定之前。基于個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評怙，應(yīng)慎重考慮中斷二膦酸鹽治療。在阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）的安慰劑對照床床試驗(yàn)中，在阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）組和安慰劑組之間、發(fā)生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。
頜骨壞死
在服用二膦酸鹽的患者中，曾經(jīng)報(bào)道發(fā)生頜骨壞死(ONJ)，通常與拔牙和/或局部感染（包括骨髓炎）相關(guān)、并導(dǎo)致愈合延遲。在報(bào)告的與二膦酸鹽相關(guān)的頜骨壞死中、多數(shù)見于接受二膦酸鹽靜脈潔療的癌癥患者。但是、一些也見于口服二膦酸鹽的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者。頜骨壞死的已知風(fēng)險(xiǎn)因素包括癌癥、伴隨治療（如化療、放療和皮質(zhì)類固醇類藥物）、口腔衛(wèi)生差、伴隨疾病(如牙周病和/或先前存在的牙齒疾病、貧血、凝血障礙、感染、假牙不合)。接受雙膦酸鹽的時(shí)間越長，頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之升高。
對于需要接受侵入性牙科手術(shù)的患者，停用雙膦酸鹽治療可能會(huì)降低頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。治療醫(yī)生和成口腔外科醫(yī)生的臨床判斷應(yīng)基于個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估，指導(dǎo)每個(gè)患者的治療計(jì)劃。
在接受雙膦酸鹽治療時(shí)發(fā)生了領(lǐng)骨壞死的患者應(yīng)接受口腔外科醫(yī)生的醫(yī)治。在這些患者中，治療頜骨壞死的大型牙科手術(shù)會(huì)加重該情況。應(yīng)依據(jù)個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估,考慮是否終止雙膦酸鹽的治療。
非典型轉(zhuǎn)子下骨折和骨于股骨骨折
在接受雙膦酸鹽治療的患者中，曾報(bào)告出現(xiàn)非典型的低能量或低創(chuàng)傷的股骨干骨折。這些骨折可以出現(xiàn)在小轉(zhuǎn)子以下到髁上錐形部的任一處股骨干，且這些骨折的方向?yàn)闄M向或短斜，無明顯的粉碎現(xiàn)象。由于這些骨折也出現(xiàn)在未接受雙膦酸鹽治療的骨質(zhì)疏松患者中，因此這些骨折與雙騰酸鹽并無一定的因果關(guān)系。
非典型性股骨骨折最常見的是其受傷區(qū)域只有微小的創(chuàng)傷或沒有創(chuàng)傷。這類骨折可能是雙側(cè)的，且許多患者報(bào)告在該區(qū)域有前驅(qū)疼痛，通常表現(xiàn)為大腿鈍痛，前驅(qū)疼痛在出現(xiàn)完全性骨折前會(huì)持續(xù)幾周至幾個(gè)月。一些報(bào)告注意到， 患者在骨折時(shí)也在接受糖皮質(zhì)激素(如:強(qiáng)的松）治療。
有雙膦酸鹽用藥史的患者，如表現(xiàn)出大腿疼或腹股溝疼，則有可能出現(xiàn)了非典型性骨折、應(yīng)接受評估。以排除不完全股骨骨折。表現(xiàn)出非典型性骨折的患者也應(yīng)該對側(cè)肢體的骨折癥狀和體征進(jìn)行評估。應(yīng)依據(jù)個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估來判斷是否終止雙膦酸鹽治療。
腎功能不全
對于肌酐清除率低于35 mL/min的患者，不推薦服用本品。肌酐清除率為35-60ml/min的患者不需要調(diào)整劑量。
肝功能不全:
阿侖膦酸鈉
因?yàn)橛凶C據(jù)表明阿侖勝酸鈉不在膽汁中代謝或排泄，因此未在肝功能不全患者中進(jìn)行研究。無需進(jìn)行劑量調(diào)整見[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
維生素D3
維生素D3在由于膽汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不被充分地吸收。

妊娠
妊娠C類:
沒有在妊娠女性中進(jìn)行研究。妊娠期間，只有當(dāng)證明潛在的治療益處大于對于母親和胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可使用本品。阿侖麟酸的雙膦酸鹽吸收于骨基質(zhì)中，并在數(shù)年期間從骨質(zhì)中逐漸釋放。吸附于成人骨中的雙膦酸鹽量以及可以釋放入系統(tǒng)循環(huán)的量直接與所用雙膦酸鹽的劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。沒有有關(guān)人類胎兒風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。但是，如果女性患者在使用一段時(shí)間雙膦酸鹽后妊娠，理論上存在胎兒傷害的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對骨骼的影響。對于以下不同的因素，例如，停止雙膦酸鹽治療到妊娠之間的時(shí)間，所使用的雙膦酸鹽的具體劑量以及給藥途徑(相對于口服給藥而言的靜脈內(nèi)給藥)所導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)尚未進(jìn)行研究。
在大鼠中進(jìn)行的生殖毒性研究表明，當(dāng)?shù)陀谂R床推薦劑量的一半劑量時(shí)，觀察到大鼠的著床存活率降低和正常幼仔的體重增加減少。自3倍臨床劑量開始，胎鼠骨化不全部位(椎骨(頸椎、胸椎和腰椎)、顱骨和胸骨)從統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加。妊娠家兔給予約10倍臨床劑量時(shí)，未觀察到對胎兔有上述相似的影響。

本品不適用兒童
一項(xiàng)針對139例患有嚴(yán)重 成骨不全的4~18歲兒童患者所進(jìn)行的隨機(jī)、雙育、安慰劑對照、為期2年的研究評價(jià)了阿侖膦酸鈉的有效性和安全性。109例患者隨機(jī)分為阿侖膦酸鈉5mg/天組(體重<40kg)和阿侖膦酸鈉10mg/天組(體重≥40kg)，另外30例患者進(jìn)入安慰劑組?；颊叩钠骄€腰椎骨密度(BMD) Z值為4.5。阿侖膦酸鈉組的患者從基線到第24個(gè)月的腰椎骨密度Z評分的平均變化為1.3，安慰劑組患者的為0.1。用阿侖膦酸鈉治療未能減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。阿侖膦酸鈉組在研究的第12個(gè)月經(jīng)影像學(xué)確認(rèn)的發(fā)生骨折的患者有16％在第24個(gè)月通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)骨折愈合延遲(骨痂重建)或骨折不愈合，而安慰劑組為9％。在阿侖膦酸鈉組患者中，第24個(gè)月骨組織形態(tài)測量學(xué)數(shù)據(jù)顯示骨轉(zhuǎn)化降低，骨礦化延遲;但是無礦化缺陷。阿侖膦酸鈉組和安慰劑組之間在骨痛緩解方面沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。阿侖膦酸鈉在兒童中的口服生物利用率與在成年人中觀察到的相似。

鈣補(bǔ)充劑/抗酸藥物
同時(shí)服用鈣補(bǔ)充劑、 抗酸藥物或含多價(jià)陽離子的口服藥物可能會(huì)干擾阿侖騰酸鈉的吸收。因此，思者服用本品后，必須等待至少半小時(shí)后，才可服用其它口服藥物。
阿司匹林
在臨床研究中，在合并使用阿侖膦酸鈉(FOSAMAX) (舊劑量高于10mg)和含阿司匹林藥物的患者中，上消化道的不良事件發(fā)生率增加。
非留體類抗炎藥(NSAIDs)
正在服用非甾體抗炎藥的患者可使用阿侖膦酸鈉維D3片。在一項(xiàng)為期3年的對照臨床研究中(n=2027), 大多數(shù)惠者伴隨使用非當(dāng)體抗炎藥，服用阿侖膦酸鈉(FOSAMAX) 5或10mg/天的患者中上消化道不良事件與那些服用安慰劑的患者相似。但是，因?yàn)榉晴摅w抗炎藥的使用與胃腸道刺激有關(guān)，因此在伴隨使用本品期間必須予以警告?？梢愿蓴_維生親D3吸收的藥物
Olestra (油脂代用品)、礦物油、奧利司他及膽酸整合劑(例如，消膽胺、考來替泊)可以干擾維生素D的吸收。此時(shí)應(yīng)考慮補(bǔ)充維生素D3(見[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
可以增加維生素D3分解代謝的藥物
抗驚厥藥、甲氰咪胍和噻嗪類藥物可以增加維生素D的分解代謝。此時(shí)應(yīng)考慮補(bǔ)充維生素D (見[藥代動(dòng)力學(xué)])。

阿侖膦酸鈉分別經(jīng)口單次給予雌性大鼠和小鼠552mg/kg（3256mg/m2）和966mg/kg（2898mg/m2）阿侖膦酸鈉后具有明顯的致死性。這些值在雄性中稍高、分別為626和1280mg/kg。犬經(jīng)口給予劑量直至200mg/kg（4000/m2）亦未出現(xiàn)死亡。口服過量可能引起低血鈣，低血磷和上胃腸道不良事件，如胃部不適、胃灼熱、食道炎、胃炎或潰瘍。應(yīng)給予牛奶或制酸劑以結(jié)合阿侖膦酸鈉。自于存在對食管刺激的風(fēng)險(xiǎn)，目此應(yīng)避免引起嘔吐，患者應(yīng)保持充分的直立狀態(tài)。不宜進(jìn)行透析治療。維生素D3 經(jīng)口單次給予小鼠高劑量維生素D3的激素代謝物骨化三醇（4mg/kg）具有明顯的致死性。盡管以高達(dá)600000IU的劑量間歇性（每年一次或每年兩次）單次給予鈣化醇（維生素D2）沒有出現(xiàn)有關(guān)毒性的報(bào)道，但僅有有限的與維生素D3有關(guān)的急性毒性信息。維生素D中毒引起的體征和癥狀包括高血鈣癥、高鈣尿癥、厭食、惡心、嘔吐、多尿、煩渴、乏力和嗜睡。對懷疑有維生素D中毒的患者應(yīng)監(jiān)測血清和尿鈣水平。對于嚴(yán)重高血鈣患者的標(biāo)準(zhǔn)治療包括限制食源性鈣攝入、大量飲水和全身糖皮質(zhì)激素治療。透析治療并不利于維生素D的消除。

作用機(jī)制阿侖膦酸鈉動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)本品有下述作用方式。在細(xì)胞水平、阿侖膦酸鈉對破骨細(xì)胞介導(dǎo)的部位有親嗜性。正常情況下、破骨細(xì)胞粘附于骨表面但缺乏皺褶，而皺褶的邊緣則是骨吸收活躍的標(biāo)志。阿侖膦酸鈉不影響破骨細(xì)胞的聚集或粘附，但它確實(shí)能抑制破骨細(xì)胞的活性。小鼠體內(nèi)進(jìn)行的有關(guān)標(biāo)記有放射或行動(dòng)的[3H]阿侖膦酸鈉在骨內(nèi)作用部位的研究顯示、破骨細(xì)胞表面的攝入是成骨細(xì)胞表面的10倍。標(biāo)記有放射活性的[3H]阿侖膦酸鈉分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發(fā)現(xiàn)，正常骨形成于阿侖膦酸鈉之上，后者與基質(zhì)結(jié)合后不再具有藥理活性。因此，阿侖膦酸鈉必須持續(xù)服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細(xì)胞。狒狒和大鼠的組織形態(tài)測量學(xué)顯示，阿侖膦酸鈉能降低骨轉(zhuǎn)換(即，骨重建部位的數(shù)量)而且在這些重建部位、骨形成超過骨吸收、從而使骨量逐漸增加。維生素D3 維生素D3是皮膚在紫外線的作用下由7-脫氫膽固醇光化學(xué)轉(zhuǎn)換為維生素D3前體。然后非酶同分異構(gòu)化而生成維生素D3。在缺乏充足陽光照射下，維生素D3主要來自飲食中的營養(yǎng)成份。皮膚和飲食中的維生素D3(吸收入乳糜微粒)在肝臟轉(zhuǎn)換為25-羥基維生素D3，在甲狀旁腺素和低磷血癥的刺激下，進(jìn)一步在腎臟轉(zhuǎn)化為具有鈣調(diào)節(jié)活性的1，25二羥基維生素D3(骨化三醇)。1、25二羥基維生素D3的基本作用是增加腸道對鈣磷的重吸收，以及調(diào)節(jié)血清鈣，腎臟鈣和磷排泄、骨形成和骨吸收。正常骨形成需要維生素D3。當(dāng)缺乏陽光照射或營養(yǎng)不良時(shí)會(huì)引起維生素D不足。維生素D不足與負(fù)鈣平衡、骨量丟失、骨折危險(xiǎn)性增高相關(guān)。嚴(yán)重時(shí)、維生素D缺乏會(huì)引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、低磷血癥、近端肌自乏力、骨軟化、進(jìn)一步增加骨質(zhì)疏松癥患者跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。 動(dòng)物毒理急性毒性阿侖膦酸鈉對雌性大鼠和小鼠來說，口服阿侖膦酸鈉的LD50值分別為552mg/kg（3256mg/m2）和966mg/kg（2898mg/m2）（相當(dāng)于人類口服劑量*27600和48300mg）。對雄性鼠、這些值要略高-些、分別為626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服劑量達(dá)200mg/kg。（400mg/m2）仍未見致死作用（相當(dāng)于人類口服劑量*10000mg）。 *以患者的體重為50公斤計(jì)維生素D3 給予小鼠單次口服大劑量維生素D3代謝產(chǎn)物--骨化三醇(4mg/kg)治療，會(huì)引起明顯的致死性。慢性毒性阿侖膦酸鈉對大鼠和狗分別進(jìn)行的長達(dá)一年和三年的重復(fù)劑量毒性研究發(fā)現(xiàn)，阿侖瞵酸鈉的相關(guān)變化有以下幾個(gè)方面：在內(nèi)源性軟骨骨形成區(qū)保目了最初的松質(zhì)骨；堿性磷酸酶活性持續(xù)下降；血鈣和血磷的濃度一過性下降。這些都與阿侖瞵酸鈉預(yù)期的藥理活性相關(guān)。對腎毒性最敏感的物種(如狗)出現(xiàn)腎毒性的劑量相當(dāng)于人類至少應(yīng)用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現(xiàn)出這種腎毒性。胃腸毒性只出現(xiàn)在嚙齒動(dòng)物。這可能是自于對黏膜的直接作用，且僅發(fā)生在劑量超過2.5mg/kg/天時(shí)。維生素D3 一項(xiàng)為期26周、重復(fù)劑量口服的毒性研究觀察了維生素D3對大鼠相關(guān)的影響，包括腎臟鈣化和腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤。這些改變見于劑量≥5000IU/kg/天。致癌作用阿侖膦酸鈉口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天3.75mg/kg觀察105周以及口服給予小鼠阿侖膦酸鈉10mg/kg/天觀察92周均未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。維生素D3 維生素D3的致癌作用在嚙齒類動(dòng)物中尚未進(jìn)行研究。致突變作用阿侖膦酸鈉無論有無代謝活性，體外微生物致突變試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉有致突變作用。同樣、體外哺乳細(xì)胞致突變試驗(yàn)、體外大鼠肝細(xì)胞堿性洗脫試驗(yàn)以及靜脈給予小鼠阿侖磷酸鈉每天25mg/kg(75mg/m2)體內(nèi)染色體畸變試驗(yàn)也均未發(fā)現(xiàn)其有致突變作用。但是，中國倉鼠卵細(xì)胞的體外染色體畸變試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：阿侖膦酸鈉濃度大于5mM時(shí)有弱細(xì)胞毒作用，這對人類來說無相關(guān)性。因?yàn)?，體內(nèi)的治療劑量不可能達(dá)到同樣濃度。而且，五項(xiàng)基因毒性研究中有四項(xiàng)都是純陰性結(jié)果，包括與人類致癌可能性最直接相關(guān)的研究(體內(nèi)染色體畸變試驗(yàn)和微生物致突變試驗(yàn))以及大鼠和小鼠體內(nèi)的致癌研究陰性結(jié)果均表明阿侖膦酸鈉對人類沒有基因毒性或致癌的危險(xiǎn)。維生素D3 在具有或不具有代謝活性的微生物基因突變分析中，以及在小鼠的體內(nèi)微核研究中，骨化三醇-維生素D3的代謝產(chǎn)物，未發(fā)現(xiàn)具有基因毒性。繁殖阿侖膦酸鈉口服給予大鼠阿侖瞵酸鈉每天5mg/kg對兩性的生育和繁殖能力都沒有影響。這些研究中發(fā)現(xiàn)的唯一與藥物相關(guān)的影響是大鼠分娩困難，這與藥物介導(dǎo)的低鈣血癥直接相關(guān)，這種影響可通過給大鼠補(bǔ)充鈣來預(yù)防。而且，每天1.25mg/kg的劑量沒有任何影響。維生素D3 餐前給予大劑量(150000到200000IU/kg/天)麥角骨化醇(維生素D2)引起發(fā)情周期改變，并抑制大鼠妊娠。維生素D3對雄性大鼠生殖力的影響尚不清楚。生長發(fā)育阿侖膦酸鈉有關(guān)生長發(fā)育的毒性研究中、給予大鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg和給予兔子每天35mg/kg均未發(fā)現(xiàn)有不良影響。維生素D3 維生素D3的資料尚未獲得。給予妊娠兔子大劑量(隔日≥10000IU)維生素D2，與對照組相比，胚胎主動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率較高。給予懷孕大鼠維生素D2(40000IU/天)，可起新生小鼠死亡、生體重下降、產(chǎn)后長骨發(fā)育不良。

吸收阿侖膦酸鈉以靜脈劑量(IV)作參考，空腹及標(biāo)準(zhǔn)早餐前2小時(shí)給予阿侖膦酸鈉5-70mg，其平均口服生物利用度在女性為0.64％在男性為0.6％，兩者相似。阿侖膦酸鈉維D3片(70mg/2800IU)片劑中的阿侖膦酸鈉和阿侖瞵酸鈉70mg片劑中的具有生物等效性。在49例絕經(jīng)期婦女中進(jìn)行研究，以考察進(jìn)食時(shí)間對阿侖膦酸鈉生物利用度的影響，當(dāng)10mg阿侖膦酸鈉于進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐前0.5或1小時(shí)給予時(shí)，與進(jìn)食前2小時(shí)給藥相比，生物利用度減少(大約40％)。在治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的研究中至少于進(jìn)食早餐前30分鐘給予阿侖膦酸鈉都是有效的。不管阿侖膦酸鈉于進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐的同時(shí)給予或進(jìn)食2小時(shí)后給予，其生物利用度均可以忽略不計(jì)。伴隨使用阿侖膦酸鈉和咖啡或橙汁均減少生物利用度大約60％。維生素D3 空腹、在進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)膳食前兩小時(shí)給予阿侖膦酸鈉維D3片，維生素D3的血清-濃度-時(shí)間曲線下的基線校正平均面積(AUC0-120hrs)為120.7ng-hr/ml。維生素D3的基線校正平均最大血清濃度(Cmax)為4.0ng/mL，基線校正平均達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為10.6小時(shí)。阿侖膦酸鈉維D3片中的2800IU維生素D3的生物利用度與單用2800IU維生素D3相似。分布阿侖膦酸鈉臨床前研究(雄性大鼠)表明、靜脈給予大鼠阿侖膦酸鈉1mg/kg后，其瞬間分布于軟組織，但接著迅速再分布于骨組織或通過尿排泄。其在人體內(nèi)的平均穩(wěn)態(tài)分布容積，除了骨組織外，至少為28L?？诜o予治療劑量的阿侖膦酸鈉由于其在血漿內(nèi)的濃度過低，難以進(jìn)行檢驗(yàn)分析(小于5ng/ml)。其血漿蛋自結(jié)合率約為78％。維生素D3 藥物吸收后，維生素D3作為乳糜顆粒的一部分進(jìn)入血液，絕大部分維生素D3快速分布于肝臟，在肝臟代謝為主要貯存形式--25-羥基維生素D3，少部分以維生素D3的形式貯存于脂肪和肌肉組織，以后釋放入血循環(huán)。循環(huán)中的維生素D3與維生素D結(jié)合蛋白相結(jié)合。代謝阿侖膦酸鈉還沒有證據(jù)表明阿侖膦酸鈉在動(dòng)物或人體內(nèi)代謝。維生素D3 維生素D3在肝臟快速羥化代謝為25-羥基維生素D3，然后在腎臟代謝為1，25二羥基維生素、后者是維生素D3生物活性形式，并在清除前進(jìn)一步羥化，小部分維生素D3在排泄前被糖脂化。清除阿侖膦酸鈉一次性靜脈給予14C標(biāo)記的阿侖膦酸鈉發(fā)現(xiàn)，約50％的放射活性在72小時(shí)內(nèi)由尿排泄，糞便中沒有或只有很少量的放射性活性。一次性靜脈給予10mg阿侖瞵酸鈉后測定其腎清除率為71ml/min(64、78、90％Cl[可信區(qū)間])系統(tǒng)清除率不超過200ml/min。靜脈給藥后6小時(shí)內(nèi)其血漿濃度下降95％以上。其在人體內(nèi)的終末半衰期估計(jì)大于10年，這提示阿侖膦酸鈉從骨骼中釋放。根據(jù)上述結(jié)果，怙計(jì)用阿侖膦酸鈉(FOSAMAX)(10mg/天)口服治療10年后，每日從骨骼中釋放的阿侖膦酸鈉量大約占從胃腸道吸收的量的25％。維生素D3 給予健康個(gè)體放射活性的維生素D3、48時(shí)后尿液放射活性的平均清除率是2.4％，而4天后糞便放射活性的平均清除率是4.9％。兩種情況下、清除的放射性幾乎均來自代謝產(chǎn)物?？诜鲮⑺徕c維生素D3片后血清維生素D3的平均半衰期大約為2小時(shí)。特殊人群兒童：阿侖膦酸鈉在兒童中的口服生物利用度與成人相似；但是，沒有證據(jù)表明阿侖膦酸鈉維D3片適用于兒童。性別：阿侖膦酸鈉在男性和女性中的生物利用度以及靜脈內(nèi)給藥后排泄入尿中的部分相似。老年人阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉在老年人和較年輕患者中的生物利用度和分布(尿排泄)相似。對阿侖瞵酸鈉無需進(jìn)行劑量調(diào)整(見[用法用量]) 老年人對食源中維生素D3的需求量增加。種族：對由于種族差異所致藥代動(dòng)力學(xué)差異未進(jìn)行研究。腎功能不全：阿侖膦酸鈉臨床前研究表明腎功能衰竭大鼠的血漿、腎、脾和脛骨中的藥物濃度增加。在健康對照中、未在骨中沉積的藥物被快速排泄入尿中。年輕雄性大鼠靜脈自給藥3周后，累積劑量達(dá)35mg/kg亦未發(fā)現(xiàn)骨攝取達(dá)飽和的跡象。盡管沒有可供使用的臨床信息，但很可能如同動(dòng)物體內(nèi)一樣，在腎功能低下的患者中經(jīng)腎消除的阿侖膦酸鹽將減少。由此預(yù)計(jì)阿侖膦酸鹽在腎功能低下患者骨中的蓄積可能會(huì)稍高。對輕到中度腎功能不全(肌酐清除率為35-60ml/min)患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整，由于缺乏在腎功能衰竭患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，因此不推薦阿侖膦酸鈉片用于更加嚴(yán)重的腎功能不全患者(肌酐清除率＜35ml/min) 維生素D3 腎功能不全患者產(chǎn)生活性1、25-二羥維生素D3代謝物的能力降低。肝功能不全：阿侖瞵酸鈉目為有證據(jù)表明阿侖膦酸鈉不在膽汁中代謝或排泄，因此未在肝功能不全患者中進(jìn)行研究。無需進(jìn)行劑量調(diào)整。維生素D3 維生素D3在由于膽汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不能夠被充分地吸收。病人特征臨床前研究表明此藥不在骨內(nèi)沉積而迅速由尿排泄。在動(dòng)物身上長期累積靜脈結(jié)藥35mg/kg沒有發(fā)現(xiàn)骨吸收飽和的證據(jù)。盡管還沒有臨床資料，但腎功能受損時(shí)，和動(dòng)物研究的結(jié)果一樣。阿侖瞵酸鈉通過腎的清除很可能會(huì)下降。因此當(dāng)腎功能受損時(shí)，阿侖膦酸鈉在體內(nèi)的蓄積可能會(huì)增加（見用法用量）。