鼻咽癌
與放療聯(lián)合治療Ⅲ/Ⅳ期疾病
胰腺癌
與吉西他濱聯(lián)合治療K-Ras野生型局部晚期和/或轉(zhuǎn)移性疾病
頭頸部鱗癌
與同步放化療聯(lián)合治療局部晚期疾病

本說明書不良反應(yīng)描述了在臨床研究中觀察到的可能與本品相關(guān)的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率。由于臨床研究是在不同條件下進行的，不同臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
表1列出了尼妥珠單抗在中國鼻咽癌Ⅱ期研究、中國胰腺癌Ⅲ期研究(Notable研究)、德國PCS07研究、印度頭頸部鱗癌Ⅲ期研究以及古巴、德國、加拿大等國家進行的共10項臨床研究(564例)中觀察到的不良反應(yīng)。
不良反應(yīng)的頻率術(shù)語定義如下：
十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100，＜1/10)；偶見(≥1/1,000，＜1/100)；罕見(≥1/10,000，＜1/1,000)；十分罕見(＜1/10,000)。
表1 臨床試驗中觀察到的尼妥珠單抗不良反應(yīng)(按首選術(shù)語描述)
上市后經(jīng)驗
尼妥珠單抗在中國上市后使用過程中報告了以下不良反應(yīng)(表2)，均為罕見(≥1/10,000，＜1/1,000)或十分罕見(＜1/10,000)的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)均發(fā)生于尼妥珠單抗與放化療聯(lián)合使用時，且來自樣本量不確定人群中的自發(fā)報告。因不能完全排除聯(lián)合使用時尼妥珠單抗?jié)撛诎l(fā)生不良反應(yīng)的可能性，下表中列出經(jīng)評估可能與尼妥珠單抗有關(guān)的不良反應(yīng)。
表2 上市后自發(fā)報告的不良反應(yīng)

鼻咽癌：
Ⅰb期臨床試驗：由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院完成，該試驗分為50mg、100mg、200mg三個劑量組，每組3例晚期鼻咽鱗狀細胞癌患者，每周1次，8周為一個療程。9例可評估患者用藥后主要不良反應(yīng)為：2例出現(xiàn)Ⅰ度發(fā)熱；5例出現(xiàn)一過性的低熱，未經(jīng)處理自行恢復(fù)正常；1例出現(xiàn)Ⅰ度體重下降。未見低血壓、皮疹、肌痛、頭痛、寒戰(zhàn)、定向障礙、嘔吐及血尿等不良反應(yīng)。
Ⅱ期臨床試驗：由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院負責(zé)，全國共7所新藥臨床試驗基地共同參與完成了隨機、開放、多中心臨床試驗。共137例晚期鼻咽鱗狀細胞癌(Ⅲ期或Ⅳ A-B期)患者入組，免疫組化法檢驗均為EGFR中高表達。全部患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組70例患者接受尼妥珠單抗聯(lián)合根治性放射治療。用藥方法為尼妥珠單抗注射液每次100mg，第一次給藥時間在放射治療的第一天，并在開始進行放射治療前完成。之后每周給藥1次，共8周(與放療同步結(jié)束)。對照組67例患者接受單純根治性放射治療。
研究結(jié)果：比較治療前、治療中(50Gy)、治療結(jié)束及治療后第5周和第17周的輔助檢查(包括鼻咽MRI、頸部和腹部B超、胸部正側(cè)位X線片)結(jié)果，根據(jù)WHO實體瘤療效評價標準，于治療結(jié)束、治療后第5周和第17周分別對原發(fā)灶和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進行療效評價。
1.腫瘤完全緩解率(CR率)：137例患者中，130例可評估，試驗組腫瘤CR率與對照組相比顯示出差異(表3)。
表3 試驗組與對照組CR率比較(％)
*秩和檢驗
2.腫瘤有效率(CR PR)：治療后第17周，試驗組有效率為100.00％，對照組為90.91％，顯示出差異(P=0.02)。
3.卡氏評分(Karnofsky)和體重變化觀察：
本試驗對治療前后的卡氏評分和體重變化進行了檢測。于治療結(jié)束、治療后第5周和第17周3個觀測點，試驗組和對照組卡氏評分未顯示出差異(P＞0.05，表4)。治療結(jié)束、治療后第5周，試驗組和對照組體重下降未顯示出差異(P值分別為0.930和0.082)，而治療后第17周，試驗組患者的體重恢復(fù)比對照組明顯(P=0.026，表4)。
表4 卡氏評分和體重變化觀察( ±S)
*秩和檢驗
**指治療過程中的體重下降
4.三年隨訪生存結(jié)果：
表5 三年隨訪生存數(shù)據(jù)
該臨床試驗的五年隨訪尚在進行中。
胰腺癌：
德國PCS07研究：全球16家臨床試驗中心共同參與完成了隨機、對照、雙盲、多中心臨床試驗，共186例局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者納入分析。試驗組93例患者接受尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療，用藥方法為尼妥珠單抗注射液每次400mg，每周一次，直至疾病進展或無法耐受。吉西他濱1000mg/m2，連用3周，休息1周，4周1個療程，直至疾病進展或無法耐受。對照組93例患者接受安慰劑和吉西他濱治療。兩組的性別、年齡、疾病類型、KPS評分、K-Ras基因狀態(tài)等基線特征相似。
研究結(jié)果：ITT人群中，試驗組中位總生存期(mOS)較對照組延長2.6個月(8.6個月 vs. 6.0個月，P=0.03)。進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，在K-Ras野生型亞組中，試驗組mOS延長近6個月(11.62個月 vs. 5.67個月)，死亡風(fēng)險下降42％(HR=0.58)，試驗組1年總生存率顯著高于對照組(53.8％ vs. 15.8％，HR=0.32，P=0.026)。試驗組中位無進展生存期(mPFS)較對照組顯著延長(5.1個月 vs. 3.4個月，HR=0.68，P=0.02)。進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，在K-Ras野生型亞組中，試驗組mPFS較對照組延長4.53個月(7.00個月 vs. 2.47個月，P=0.07)。與對照組相比，試驗組患者的mOS和mPFS均有顯著獲益(見表6和圖1)。
表6 生存隨訪結(jié)果
*IPCW
圖1 德國PCS07研究的總生存期K-M曲線圖(ITT)
Ⅲ期臨床試驗(Notable研究)：中國共25家臨床試驗中心共同參與完成了前瞻性、隨機、雙盲、多中心臨床試驗，共82例K-Ras野生型局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者納入分析。試驗組41例患者接受尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療，用藥方法為尼妥珠單抗注射液每次400mg，第一次給藥時間在吉西他濱治療的第一天，并在開始進行吉西他濱治療前完成。之后每周給藥1次，直至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的毒性反應(yīng)或受試者要求退出試驗，患者同時接受吉西他濱治療。對照組41例患者接受安慰劑和吉西他濱治療。兩組的年齡、性別、手術(shù)史、疾病類型等基線特征均衡可比。
研究結(jié)果：全分析集(FAS)人群中，試驗組的中位生存期(mOS)較對照組延長2.4個月(10.9個月 vs. 8.5個月，P=0.024)，1年OS率提高63％(43.6％ vs. 26.8％，P=0.024)；符合方案集(PPS)人群中，試驗組mOS較對照組延長3.0個月(11.5個月 vs. 8.5個月，P=0.010)，1年OS率提高58％(45.9％ vs. 29.0％，P=0.010)；FAS人群中，試驗組的中位無進展生存期(mPFS)為4.2個月，對照組為3.6個月(P=0.013)。與對照組相比，試驗組患者的mOS和mPFS均有顯著獲益(表7和圖2)。
表7 生存隨訪結(jié)果
*RMST
圖2 Notable研究的總生存期K-M曲線圖(FAS)
頭頸部鱗癌：
Ⅲ期研究：采用開放、隨機對照研究設(shè)計，共隨機入組536例局晚期頭頸部鱗癌患者。試驗組268例患者接受尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑和放療，用藥方法為尼妥珠單抗每次200mg，首次給藥應(yīng)在放療前開始，放療開始之后每周給藥一次，連續(xù)使用7周以上，患者同時接受順鉑和放療；對照組268例患者接受順鉑和放療。
兩組的年齡、性別、腫瘤類別、總體分期、ECOG PS評分等基線特征均衡可比。
研究結(jié)果：主要研究終點為2年P(guān)FS率，試驗組比對照組提高了11.7％(61.8％ vs. 50.1％，p=0.004)，進展風(fēng)險降低31％(HR=0.69)。次要研究終點：試驗組2年無病生存(DFS)率比對照組提高了11.7％(60.2％ vs. 48.5％，p=0.008)，復(fù)發(fā)風(fēng)險降低29％(HR=0.71)；試驗組2年局部區(qū)域控制(LRC)率比對照組提高了9.9％(67.5％ vs. 57.6％，p=0.006)，局部進展風(fēng)險降低33％(HR=0.67)；試驗組2年OS率比對照組提高了6.1％(63.8％ vs. 57.7％，p=0.163)，死亡風(fēng)險降低16％(HR=0.84)(見表8和圖3)。
表8 生存隨訪結(jié)果
圖3 印度Ⅲ期研究的無進展生存期K-M曲線圖

藥理研究：EGFR是一種跨膜糖蛋白，分子量為170KD，其胞內(nèi)區(qū)具有特殊的酪氨酸激酶活性。體內(nèi)和體外研究顯示，尼妥珠單抗可阻斷EGFR與其配體的結(jié)合，并對EGFR過度表達的腫瘤具有抗血管生成、抗細胞增殖和促凋亡作用。
毒理研究：對小鼠和綠猴進行尼妥珠單抗的單次給藥急性毒性試驗，劑量分別為1.42mg/kg、7.14mg/kg、28.57mg/kg、57mg/kg，相當于人用劑量的0.85倍至34倍，未見毒性反應(yīng)，單劑量重復(fù)給藥試驗未見毒性跡象。綠猴體內(nèi)6個月的長期毒性試驗，劑量分別為3.3mg/kg和33mg/kg，相當于人用劑量的2倍和20倍，血生化、心電圖、體重、各器官病理組織學(xué)檢查均未見異常，未見長期靜脈注射所導(dǎo)致的動物皮膚損害。對小鼠和家兔進行的局部耐受性試驗，注射局部未見靜脈刺激反應(yīng)。用成人不同組織的冰凍切片進行交叉反應(yīng)試驗，顯示尼妥珠單抗和人體組織(如心臟、血管、腎臟和肺)無交叉反應(yīng)。尚未進行致癌、致突變和生殖損害的特殊毒性研究。