銀屑病治療劑量
阿普米司特從第1天到第5天的建議的初始劑量滴定參見表1。經(jīng)過5天劑量滴定后，推薦維持劑量為從第6天開始口服30 mg每日兩次。劑量滴定的目的是減少與起始治療有關(guān)的胃腸道癥狀。
本品給藥時可不考慮用餐情況。請勿碾碎、掰開或咀嚼片劑。
第1天 早 10mg， 第2天 早 10mg，晚10mg， 第3天 早 10mg，晚20mg， 第4天 早 20mg，晚20mg， 第5天 早 20mg，晚30mg， 第6天及之后 早 30mg，晚30mg
重度腎功能不全患者的劑量調(diào)整
在重度腎功能不全（根據(jù)Cockcroft-Gault公式計算，肌酐清除率[CLcr]低于30 mL/分鐘）患者中，應(yīng)將本品劑量減少至30 mg每日一次，參見藥代動力學(xué)和藥理毒理。對于該人群的初始劑量滴定，建議僅使用表1中列出的早上方案服用阿普米司特，不需要服用晚上劑量。

在說明書的其他部分描述了下列不良反應(yīng)：
? 腹瀉、惡心和嘔吐，參見注意事項
? 抑郁，參見注意事項
? 體重下降，參見注意事項
? 藥物相互作用，參見注意事項
臨床試驗經(jīng)驗
由于臨床試驗是在多種不同條件下進行的，因此某藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其他藥物臨床試驗的結(jié)果進行比較，并且存在未能反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率的可能。
銀屑病臨床試驗
在3項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，評估了阿普米司特在1426例患有中度至重度斑塊狀銀屑病，并符合接受光療或系統(tǒng)治療指征的成人受試者中的安全性。受試者隨機接受本品30 mg每日兩次或安慰劑每日兩次。在前5天內(nèi)進行劑量滴定，參見用法用量。受試者的年齡范圍在18歲至83歲之間，總體中位年齡為46歲。
腹瀉、惡心和上呼吸道感染是最常報告的不良反應(yīng)。導(dǎo)致受試者中止阿普米司特的最常見不良反應(yīng)為惡心（1.6％）、腹瀉（1.0％）和頭痛（0.8％）。因任何不良反應(yīng)而中止治療的銀屑病受試者比例在接受本品30 mg每日兩次的受試者中為6.1％，在接受安慰劑治療的受試者中為4.1％。
2例接受阿普米司特治療的受試者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)腹痛
在中止本品治療后，0.3％（4/1184）重度的受試者發(fā)生了銀屑病重度惡化（反跳）。
在包括擴展期研究在內(nèi)的臨床研究中，接受本品治療的患者還報告了其他不良反應(yīng)：
免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng)
檢查：體重下降
胃腸系統(tǒng)疾?。何甘彻芊戳鞑?
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。嚎人?
疾病皮膚及皮下組織疾病：皮疹
在一項III期、多中心、隨機、安慰劑對照研究（STYLE, NCT03123471）中，在中度至重度頭皮銀屑病成人患者中對阿普米司特進行了評估，參見臨床試驗。共有302例受試者隨機接受阿普米司特30 mg每日兩次或安慰劑每日兩次治療。在阿普米司特組中最常報告且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)為：腹瀉（31％ vs 11％）、惡心（22％vs 6％）、頭痛（12％ vs 5％）和嘔吐（6％vs 2％）。在為期16周的安慰劑對照階段，阿普米司特30 mg每日兩次治療組和安慰劑組中因任何不良反應(yīng)而中止治療的受試者比例分別為6％和3％。阿普米司特組和安慰劑組導(dǎo)致中止治療的胃腸道不良反應(yīng)為腹瀉（3％ vs 0％）、惡心（1.5％ vs 1％）和嘔吐（1.5％vs 0％）。

腹瀉、惡心和嘔吐
上市后報告了與阿普米司特使用相關(guān)的重度腹瀉、惡心和嘔吐。大多數(shù)事件發(fā)生在治療的最初幾周內(nèi)。部分患者需接受住院治療。65歲或以上的患者以及服用可導(dǎo)致血容量減少或低血壓藥物的患者發(fā)生重度腹瀉、惡心或嘔吐并發(fā)癥的風(fēng)險更高。應(yīng)對更易發(fā)生腹瀉或嘔吐并發(fā)癥的患者進行監(jiān)測。減少劑量或停用阿普米司特后，患者通?？煽焖俸棉D(zhuǎn)。如患者發(fā)生重度腹瀉、惡心或嘔吐，請考慮減少本品劑量或暫時停藥。
抑郁
阿普米司特治療與抑郁不良反應(yīng)增加有關(guān)。在有抑郁和/或自殺想法或行為病史的患者使用本品之前，建議醫(yī)師仔細(xì)權(quán)衡此類患者接受阿普米司特治療的風(fēng)險和獲益。告知患者、其護理者和家人需要警惕抑郁、自殺想法的出現(xiàn)或惡化或其他情緒變化，如發(fā)生這種變化，需聯(lián)系其醫(yī)療保健人員。醫(yī)師應(yīng)在發(fā)生這些情況時仔細(xì)評估繼續(xù)本品治療的風(fēng)險和獲益。
在3項對照臨床研究0至16周安慰劑對照階段中，1.3％（12/920）接受阿普米司特治療的受試者報告了抑郁，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為0.4％（2/506）。在臨床試驗期間，0.1％（1/1308）接受阿普米司特治療的受試者因抑郁而中止治療，在接受安慰劑治療的受試者中無人發(fā)生（0/506）。0.1％（1/1308）暴露于阿普米司特的受試者報告了嚴(yán)重抑郁，在接受安慰劑治療的受試者中未有報告（0/506）。觀察到0.1％（1/1308）的受試者在接受阿普米司特時有過自殺行為，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為0.2％（1/506）。在臨床試驗中，接受阿普米司特治療的受試者中有1例企圖自殺，而接受安慰劑治療的受試者中有1例自殺。
體重下降
在銀屑病研究的對照階段，有12％（96/784）接受阿普米司特治療的受試者體重下降5％-10％，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為5％（19/382）。2％（16/784）接受阿普米司特30 mg每日兩次治療的受試者體重下降≥10％，接受安慰劑治療的受試者中該比例為1％（3/382）。
接受本品治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測體重。如發(fā)生無法解釋的或具有臨床意義的體重下降，應(yīng)對體重下降進行評估，并應(yīng)考慮中止本品，參見不良反應(yīng)。
藥物相互作用
聯(lián)合使用強效細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑利福平可導(dǎo)致本品的全身暴露濃度降低，從而可導(dǎo)致本品的療效喪失。因此，不建議細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑（例如利福平、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉）與本品聯(lián)合使用，參見藥物相互作用和藥理毒理。
對駕駛車輛和操作機器能力的影響
尚未研究本品對駕駛車輛和操作機器能力的影響。

妊娠期用藥
風(fēng)險總結(jié)
已有的藥物警戒數(shù)據(jù)中妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)尚未明確重大出生缺陷、流產(chǎn)或母體或胎兒不良結(jié)局與本品相關(guān)風(fēng)險，但這些數(shù)據(jù)極其有限?；趧游锷逞芯康慕Y(jié)果，本品可增加妊娠終止的風(fēng)險。在動物胚胎-胎仔發(fā)育研究中，在妊娠食蟹猴器官形成期間給予阿普米司特，暴露劑量為人最大推薦劑量（MRHD）的2.1倍時，流產(chǎn)/胚胎-胎仔死亡呈劑量相關(guān)性增加；暴露劑量為MRHD的1.4倍時，無不良作用。在器官形成期間進行妊娠小鼠的給藥，暴露劑量高達MRHD的4.0倍時也未發(fā)生阿普米司特誘導(dǎo)的畸形（參見“數(shù)據(jù)”章節(jié)）。應(yīng)告知妊娠女性關(guān)于妊娠終止的潛在風(fēng)險?？紤]對有生育能力的女性實行計劃和預(yù)防妊娠。
尚不清楚適應(yīng)癥人群的重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)估背景風(fēng)險。所有妊娠都存在發(fā)生出生缺陷、胚胎丟失或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險。在美國普通人群臨床確診的妊娠中，重大出生缺陷和流產(chǎn)的估算背景風(fēng)險分別為2-4％和15-20％。
數(shù)據(jù)
動物數(shù)據(jù)
在一項胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠食蟹猴于器官發(fā)生期（妊娠第20-50天）給予阿普米司特20、50、200或1000 mg/kg/日，≥50 mg/kg/日（按AUC計，約為MRHD的2.1倍）可見劑量相關(guān)的自發(fā)性流產(chǎn)增加，大多數(shù)流產(chǎn)發(fā)生在早期妊娠的第3-4周給藥時；20 mg/kg/日（按AUC計，約為MRHD的1.4倍），未見流產(chǎn)。在第100天檢查時，≥20 mg/kg/日劑量下未見致畸性證據(jù)，但未檢查流產(chǎn)的胎仔。
在一項小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，母鼠于器官發(fā)生期（妊娠第6-15天）給予阿普米司特250、500或750 mg/kg/日。在一項小鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，于合籠前15天開始并持續(xù)至妊娠第15天給予阿普米司特10、20、40或80 mg/kg/日。兩項試驗中均未見阿普米司特相關(guān)的致畸性結(jié)果；但在≥20 mg/kg/日（全身暴露量約為MRHD的2.3倍）劑量下，可見著床后丟失率增加，胎仔可見骨骼變異，包括跗骨、顱骨、胸骨和脊椎的骨化不全；在10 mg/kg/日劑量下（約為MRHD的1.3倍），未見影響。
在小鼠和猴中，阿普米司特可透過胎盤分布到胚胎中。
在一項小鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠小鼠從妊娠第6天到哺乳期第20天（第21天斷奶）給予阿普米司特10、80或300 mg/kg/日。≥80 mg/kg/日（按AUC計，約為MRHD的4.0倍）可見難產(chǎn)、子代存活率下降、平均窩重降低；10 mg/kg/日（MRHD的1.3倍）未見不良反應(yīng)；劑量高達300 mg/kg/日（按AUC計，約為MRHD的7.5倍），子代的身體發(fā)育、自主活動、學(xué)習(xí)能力、免疫力或者生育力均未見功能損害證據(jù)。
哺乳期用藥
風(fēng)險總結(jié)
尚無關(guān)于人類乳汁中是否會出現(xiàn)阿普米司特以及阿普米司特對哺乳嬰兒的影響或?qū)θ橹捎绊懙臄?shù)據(jù)。但是，在哺乳期小鼠的乳汁中檢測到了阿普米司特。當(dāng)某種藥物存在于動物乳汁時，其可能也存在于人類乳汁中。應(yīng)同時考量哺乳對發(fā)育和健康的獲益、孕婦對本品的臨床需求以及本品或孕婦基礎(chǔ)狀況對母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不良影響。
數(shù)據(jù)
在小鼠中，在產(chǎn)后第13天時進行母體動物的單次口服10 mg/kg后，乳汁中的阿普米司特濃度約為同時采集的血樣的1.5倍。

銀屑病
兩項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（ESTEEM 1和ESTEEM 2研究）共入組了1257例患有中度至重度斑塊狀銀屑病、受累體表面積（BSA）≥10％?、銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評分≥12、靜態(tài)醫(yī)師整體評估（sPGA）≥3（疾病嚴(yán)重程度為中度或以上）并符合進行光療或系統(tǒng)治療指征的18歲以上的患者。
ESTEEM 1研究入組了844例患者，ESTEEM 2研究入組了413例患者。這兩項研究至第32周的設(shè)計相似。在這兩項研究中，患者均以2:1的比例隨機分配接受阿普米司特30 mg每日兩次或安慰劑治療16周（安慰劑對照階段），從第16-32周開始，所有患者均接受阿普米司特30 mg每日兩次（維持階段）。在隨機化終止后治療階段（第32-52周），將最初隨機分配接受阿普米司特治療、且其PASI評分至少降低75％（PASI-75）（ESTEEM 1）或達到PASI-50（ESTEEM 2）的患者重新隨機分配接受安慰劑或阿普米司特30 mg每日兩次。重新隨機分配后接受安慰劑并失去PASI-75應(yīng)答（ESTEEM 1）或第32周較基線時的PASI改善幅度降低50％（ESTEEM 2）的患者重新接受本品30 mg每日兩次治療。在第32周時未達到指定PASI應(yīng)答的患者，或最初隨機分配接受安慰劑的患者，在第52周之前仍使用本品。
兩項研究均評估了在第16周時達到PASI-75的受試者比例，以及在第16周時sPGA評分達到清除（0）或幾乎清除（1）的受試者比例。其他終點包括BSA、瘙癢VAS、指甲銀屑病（NAPSI）、頭皮受累（ScPGA）以及生活質(zhì)量評分（DLQI和SF-36 MCS）。
在兩項研究中，患者的年齡范圍在18歲至83歲之間，總體中位年齡為45.8歲。平均基線受累BSA為25.19％（中位數(shù)21.0％），平均基線PASI評分為19.07（中位數(shù)16.80），在基線時sPGA評分為3（中度）和4（重度）的受試者比例分別為70.0％和29.8％。在所有患者中，約有30％既往接受過光療，54％既往接受過傳統(tǒng)系統(tǒng)治療和/或生物治療（包括治療失敗），其中37％既往接受過傳統(tǒng)系統(tǒng)治療，30％既往接受過生物治療。約三分之一的患者既往未接受過光療、傳統(tǒng)系統(tǒng)治療或生物治療。18％的患者有銀屑病關(guān)節(jié)炎病史。
銀屑病受試者中的臨床應(yīng)答
達到PASI-50、-75和-90應(yīng)答以及sPGA評分為清除或幾乎清除的患者比例參見下文表3。第16周時達到PASI-75應(yīng)答的患者比例證實，與安慰劑相比，本品30 mg每日兩次可顯著改善中度至重度斑塊狀銀屑病。第16周時sPGA、PASI-50和PASI-90應(yīng)答也顯示了臨床改善。此外，本品在銀屑病的多種臨床指標(biāo)顯示具有治療獲益，包括瘙癢、指甲銀屑病、頭皮受累和生活質(zhì)量評分。
ESTEEM 1和ESTEEM 2研究的結(jié)果參見下文表3。
根據(jù)基線人口統(tǒng)計學(xué)、基線臨床疾病特征（包括銀屑病病程和有銀屑病關(guān)節(jié)炎病史的患者）、既往銀屑病藥物使用以及對既往銀屑病治療的應(yīng)答來定義的多個亞組分析證明本品30 mg每日兩次的臨床獲益。在所有體重范圍均觀察到了相似的應(yīng)答率。
隨時間推移的應(yīng)答
如ESTEEM 1研究的圖1和圖2所示，至第2周，對本品 30 mg每日兩次的應(yīng)答迅速，與安慰劑相比，銀屑病的癥狀和體征（包括PASI、皮膚不適和瘙癢）得到了顯著改善。通常可在第16周之前達到PASI應(yīng)答，并維持至第32周。 ESTEEM 2研究應(yīng)答與ESTEEM 1研究相似。
連續(xù)用藥的獲益
在ESTEEM 1研究中的隨機停止后階段（第32-52周），第32周時重新隨機分配接受阿普米司特 30 mg每日兩次的患者的PASI較基線的平均百分比改善保持穩(wěn)定（81％-88％）。 這些受試者中約61％在第52周時達到PASI-75應(yīng)答。在第32周時重新隨機分配接受安慰劑的患者中，11.7％在第52周時達到PASI-75應(yīng)答。 重新隨機分配至安慰劑組的患者失去PASI-75應(yīng)答快于重新隨機分配至阿普米司特組的患者。 在第32周重新隨機分配接受安慰劑和本品的患者，其首次失去PASI-75應(yīng)答的中位時間分別為5.1周和17.7周。
在ESTEEM 2研究中，80.3％在第32周時重新隨機分配至接受本品30 mg每日兩次組的患者在52周時達到PASI-50應(yīng)答。在第32周時至少達到PASI-50應(yīng)答、并被重新隨機分配至安慰劑組的患者中，第52周時的PASI-50應(yīng)答率為24.2％。 重新隨機分配至安慰劑組的患者失去第32周PASI-50應(yīng)答顯著快于重新隨機分配至阿普米司特組的患者。在第32周時重新隨機分配接受安慰劑和本品的患者首次失去PASI-50應(yīng)答的中位時間分別為12.4周和21.9周。
再治療應(yīng)答
在第32周隨機化終止治療后，ESTEEM 1研究中約70％的患者和ESTEEM 2研究中65.6％的患者在重新開始本品30 mg BID治療后再次達到了PASI-75（ESTEEM 1）或PASI-50（ESTEEM 2）應(yīng)答。這些受試者的治療持續(xù)時間為2.6周至22.1周。
指甲銀屑病
在ESTEEM 1研究中第16周時，評估指甲銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)（NAPSI）較基線的平均百分比變化，在接受本品30 mg每日兩次治療的患者中發(fā)現(xiàn)較安慰劑組患者的甲銀屑病的顯著改善（降低）（本品30 mg BID：-22.5％；安慰劑：?6.5％；p＜0.0001）。在ESTEEM 2研究中觀察到了相似的改善（本品30 mg BID：-29.0％；安慰劑：-7.1％，p=0.0052）。在持續(xù)接受阿普米司特治療的患者中觀察到了甲銀屑病的進一步改善，第32周時NAPSI較基線的平均百分比變化在ESTEEM 1中為-43.6％，在ESTEEM 2中為-60.0％。
頭皮銀屑病
在ESTEEM 1研究中，對頭皮銀屑病醫(yī)師整體評估（ScPGA）嚴(yán)重程度至少為中度（≥3）的頭皮銀屑病患者評估其第16周時達到ScPGA清除（0）或幾乎清除（1）的比例，接受阿普米司特30 mg每日兩次治療的患者較安慰劑組患者具有顯著改善（分別為46.5％和17.5％?，p＜0.0001）。在ESTEEM 2研究中觀察到了相似的結(jié)果（阿普米司特 30 BID 40.9％；安慰劑17.2％，p＜0.0001）。在第32周至第52周時重新隨機分配接受本品的受試者通常可維持改善。
生活質(zhì)量
在ESTEEM 1研究中，允許在研究開始時隨機分配接受本品治療、但在第32周時未達到PASI-75應(yīng)答的患者在第32周至52周之間聯(lián)合局部治療和/或UVB光療。在這些患者中，有12％使用本品聯(lián)合局部和/或光療治療后在第52周時達到了PASI-75應(yīng)答。
在ESTEEM 1和2研究中，通過皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）和SF-36v2MCS評估，證實與接受安慰劑治療的患者相比，接受阿普米司特 30 mg每日兩次治療的患者的生活質(zhì)量得到了顯著改善。第32周重新隨機分配接受本品的受試者的DLQI改善維持至第52周。
此外，在ESTEEM 1中，與安慰劑組相比，接受本品30 mg每日兩次治療的患者的工作限制問卷（WLQ-25）指數(shù)達到了顯著改善。
在ESTEEM 1和ESTEEM 2研究中，PASI評分、受影響的BSA、瘙癢、指甲和生活質(zhì)量指標(biāo)的改善通常可維持長達5年。
在長達5年的總治療持續(xù)時間內(nèi)，評估了阿普米司特30 mg每日兩次在銀屑病關(guān)節(jié)炎和銀屑病患者中的長期安全性。阿普米司特開放性擴展研究中的長期安全性經(jīng)驗與52周研究總體相當(dāng)。
累及頭皮區(qū)域的銀屑病
一項在303例中度至重度頭皮斑塊狀銀屑病成人受試者中的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（STYLE），入組受試者頭皮銀屑病醫(yī)師整體評估（ScPGA）評分≥3，受累頭皮表面積（SSA）≥20％，對至少一種頭皮斑塊狀銀屑病的局部治療應(yīng)答不足或不耐受，且患有中度至重度斑塊狀銀屑病（受累BSA≥10％，sPGA≥3 [中度或重度疾病]，PASI評分≥12）。
受試者以2:1的比例隨機接受本品30 mg每日兩次（n=201）或安慰劑每日兩次（n=102）16周。主要終點是在第16周時達到ScPGA應(yīng)答的受試者比例（定義為ScPGA評分為清除[0]或幾乎清除[1]，并且在第16周時至少較基線降低2分）。次要終點包括達到全身瘙癢數(shù)值評定量表（NRS）應(yīng)答的受試者比例（定義為較基線降低≥4分）以及達到頭皮瘙癢NRS應(yīng)答的受試者比例（定義為較基線降低≥4分）。
受試者的平均年齡為46.9歲，男性占61.7％，白人占75.6％。在基線時，76.9％的受試者患有中度頭皮銀屑?。⊿cPGA評分為3），23.1?的受試者患有重度頭皮銀屑?。⊿cPGA評分為4），71.6％的受試者從未接受過生物治療，58.8％的受試者1或2種局部治療失敗。在基線時，平均全身瘙癢NRS評分為7.2，平均頭皮瘙癢NRS評分為6.7，評分范圍為0至10。平均基線受累SSA為60.6％，平均基線受累BSA為19.8％。
第16周時達到ScPGA應(yīng)答、全身瘙癢NRS應(yīng)答以及頭皮瘙癢NRS應(yīng)答的受試者比例參見表4。這些應(yīng)答保持至第32周。
圖3顯示了每次訪視時達到全身瘙癢NRS應(yīng)答的受試者比例，而圖4顯示了每次訪視時達到頭皮瘙癢NRS應(yīng)答的受試者比例。

藥理作用
阿普米司特是一種對環(huán)磷酸腺苷（cAMP）有特異性的磷酸二酯酶4（PDE4）口服小分子抑制劑。抑制PDE4可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加。阿普米司特發(fā)揮治療作用的具體機理尚未確定。
毒理研究
遺傳毒性
阿普米司特Ames試驗、人外周血淋巴細(xì)胞體外染色體畸變試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
在一項雄性小鼠生育力研究中，經(jīng)口給予阿普米司特高達50 mg/kg/日（按AUC計，約為人體最大推薦劑量[MRHD]的3倍]），未見對雄性生育力的影響。在一項雌性小鼠生育力研究中，經(jīng)口給予阿普米司特10、20、40或者80 mg/kg/日，≥20 mg/kg/日（MRHD的1.8倍）劑量下，小鼠發(fā)情周期延長，進而導(dǎo)致交配期延長。≥20 mg/kg/日劑量組妊娠小鼠可見早期胚胎著床后丟失率增加，在10 mg/kg/日（約為MRHD的1.0倍）劑量下，未見阿普米司特的影響。
在一項胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠食蟹猴于器官發(fā)生期（妊娠第20-50天）給予阿普米司特20、50、200或1000 mg/kg/日，≥50 mg/kg/日（按AUC計，約為MRHD的2.1倍）可見劑量相關(guān)的自發(fā)性流產(chǎn)增加，大多數(shù)流產(chǎn)發(fā)生在早期妊娠的第3-4周給藥時；20 mg/kg/日（按AUC計，約為MRHD的1.4倍），未見流產(chǎn)。在第100天檢查時，≥20 mg/kg/日劑量下未見致畸性證據(jù)，但未檢查流產(chǎn)的胎仔。
在一項小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，母鼠于器官發(fā)生期（妊娠第6-15天）給予阿普米司特250、500或750 mg/kg/日。在一項小鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，于合籠前15天開始并持續(xù)至妊娠第15天給予阿普米司特10、20、40或80 mg/kg/日。兩項試驗中均未見阿普米司特相關(guān)的致畸性結(jié)果；但在≥20 mg/kg/日（全身暴露量約為MRHD的2.3倍）劑量下，可見著床后丟失率增加，胎仔可見骨骼變異，包括跗骨、顱骨、胸骨和脊椎的骨化不全；在10 mg/kg/日劑量下 （約為MRHD的1.3倍），未見影響。
在小鼠和猴中，阿普米司特可透過胎盤分布到胚胎中。
在一項小鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠小鼠從妊娠第6天到哺乳期第20天（第21天斷奶）給予阿普米司特10、80或300 mg/kg/日?！?0 mg/kg/日（按AUC計，約為MRHD的4.0倍）可見難產(chǎn)、子代存活率下降、平均窩重降低；10 mg/kg/日（MRHD的1.3倍）未見不良反應(yīng)；劑量高達300 mg/kg/日（按AUC計，約為MRHD的7.5倍），子代的身體發(fā)育、自主活動、學(xué)習(xí)能力、免疫力或者生育力均未見功能損害證據(jù)。
致癌性
在小鼠和大鼠中開展了長期試驗以評估其潛在致癌性。小鼠經(jīng)口給予阿普米司特高達1000 mg/kg/日（按AUC計，為人體最大推薦劑量[MRHD]8.8倍），雄性和雌性大鼠分別經(jīng)口給予阿普米司特高達20和3 mg/kg/日（分別約為MRHD的0.08和1.1倍），均未見阿普米司特的致癌性證據(jù)。

吸收
口服阿普米司特吸收的絕對生物利用度約為73％，在約2.5小時的中位時間 （tmax）出現(xiàn)峰濃度（Cmax）。食物不影響阿普米司特的吸收。
分布
阿普米司特的人血漿蛋白結(jié)合率約為68％。平均表觀分布容積（Vd）為87 L。
代謝
口服給藥后，阿普米司特（45％）為體內(nèi)循環(huán)主要成份，其次為非活性代謝物M12（39％），一種O-去甲基化阿普米司特的葡糖苷酸結(jié)合物?？稍谌梭w內(nèi)廣泛代謝，在血漿、尿液和糞便中已發(fā)現(xiàn)多達23種代謝產(chǎn)物。阿普米司特通過細(xì)胞色素（CYP）氧化代謝、隨后通過葡糖苷酸化和非CYP介導(dǎo)的水解作用進行代謝。在體外，阿普米司特的CYP代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)，CYP1A2和CYP2A6的作用較小。
清除
在健康受試者中，阿普米司特的血漿清除率約為10 L/hr，末端相消除半衰期約為6-9小時。放射性標(biāo)記的阿普米司特經(jīng)口給藥后，分別從尿液和糞便中回收了約58％和39％的放射性，其中以阿普米司特形式存在的放射性劑量在尿液和糞便中分別占約3％和7％。
特殊人群
肝功能不全：中度或重度肝功能不全不影響阿普米司特的藥代動力學(xué)。
腎功能不全：輕度或中度腎功能不全不影響阿普米司特的藥代動力學(xué)。在8例重度腎功能不全受試者中進行30 mg阿普米司特單次給藥后，阿普米司特的AUC和Cmax分別增加了約88％和42％，參見用法用量和藥代動力學(xué)。
年齡：在年輕成人和老年健康受試者中研究了30 mg阿普米司特的單次口服給藥。老年受試者（65至85歲）的阿普米司特AUC暴露量比年輕受試者（18至55歲）高約13％， 且Cmax高約6％，參見藥代動力學(xué)。
性別：在健康志愿者的藥代動力學(xué)研究中，女性的暴露量比男性高約31％，Cmax高約8％。
人種和種族：中國和日本健康男性受試者中的阿普米司特藥代動力學(xué)與高加索健康男性受試者相似。此外，西班牙裔高加索人、非西班牙裔高加索人和非洲裔美國人之間的阿普米司特暴露量也相似。
藥物相互作用
體外數(shù)據(jù)：阿普米司特不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4酶的抑制劑，也不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4酶的誘導(dǎo)劑。阿普米司特是一種P糖蛋白（P-gp）的底物，但不是抑制劑，也不是有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白 （OAT）1和OAT3、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（OCT）2、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）1B1和OATP1B3或乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物或抑制劑。
還進行了阿普米司特與CYP3A4底物（含炔雌醇和諾孕酯的口服避孕藥）、CYP3A和P-gp抑制劑（酮康唑）、CYP450誘導(dǎo)劑（利福平）以及在該患者人群中經(jīng)常合用的藥物（甲氨蝶呤）的相互作用研究。
口服阿普米司特30mg與口服避孕藥、酮康唑或甲氨蝶呤聯(lián)合用藥時，未觀察到明顯的藥代動力學(xué)相互作用。CYP450誘導(dǎo)劑利福平（600 mg每日一次，連服15天）與30 mg單次口服劑量阿普米司特的聯(lián)合用藥導(dǎo)致阿普米司特的AUC和Cmax分別降低72％和43％，參見注意事項和藥物相互作用。